最近，国内外多项新冠病毒疫苗研发进展令人关注：军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队研制的重组新冠疫苗启动临床试验。美国国立卫生研究院和Moderna公司开发的mRNA（信使核糖核酸）疫苗启动临床试验。在上海，mRNA疫苗的灵长类动物毒理和药效预实验已启动，预计4月中旬临床试验；VLP（病毒样颗粒）疫苗的小鼠免疫实验已产生特异性抗体。
什么是重组疫苗、mRNA疫苗、病毒样颗粒疫苗？此外还有什么疫苗技术路线？解放日报·上观新闻记者采访了中国细胞生物学会科普工作委员会主任委员、上海交大医学院上海市免疫学研究所李斌研究员。
把S蛋白装入腺病毒“卡车”
重组疫苗通过遗传学重组机制生产，分为多种类型。据李斌介绍，陈薇院士团队擅长重组腺病毒，让它带有冠状病毒、埃博拉病毒的蛋白编码基因。这条技术路线，也叫做腺病毒载体疫苗。“用来做疫苗的腺病毒载体颗粒是对人体不致病的病毒。所谓腺病毒载体，好比把腺病毒作为卡车，来装其它病毒的一些部件，即抗原。把重组的腺病毒注射入人体，可以产生针对这些病毒抗原的免疫反应。”
新型冠状病毒的哪个部件适合装入腺病毒“卡车”？刺突糖蛋白（也叫S蛋白）是首选。科学家发现，包裹新冠病毒粒子的脂肪膜表面有S蛋白，病毒进入人体后，就是通过这个蛋白与细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，从而入侵人体细胞。由此可见，S蛋白是新冠病毒作恶的“凶器”，所以成为多种疫苗技术路线瞄准的突破口。
把载有S蛋白的腺病毒载体疫苗注射入人体后，免疫系统会识别出这个病毒抗原，产生抗病毒免疫反应。今后，如果人体被新冠病毒感染，有记忆的免疫系统会立即识别出来，产生能与这个病毒抗原蛋白结合的抗体。这样一来，S蛋白就不会与受体ACE2结合，病毒也就不能入侵人体细胞。
mRNA疫苗开发便捷高效
与腺病毒载体疫苗一样，mRNA疫苗瞄准的突破口也是S蛋白。李斌解释说，mRNA是一类单链核糖核酸，携带蛋白质编码的遗传信息，传递到核糖体机器后能直接翻译成蛋白质，故名“信使核糖核酸”。它如果能翻译成S蛋白，就会产生免疫反应。
1990年，科学家将体外合成的mRNA注射到小鼠体内，发现它能在小鼠体内表达，并产生相关蛋白。从此以后，mRNA疫苗技术快速发展。与传统的灭活疫苗、减毒活疫苗相比，这种疫苗的开发更便捷高效。灭活疫苗、减毒活疫苗在开发过程中，要对活病毒进行扩增，扩增规模设施和安全防控的挑战较大。开发mRNA疫苗则不需要扩增病毒，关键步骤是在体外合成一种能翻译成特定蛋白质的mRNA，这种技术如今已很成熟。
疫情发生后，这种技术路线的优势已得到体现。在上海，mRNA疫苗的灵长类动物毒理和药效预实验已启动，预计4月中旬临床试验。在西雅图，美国国立卫生研究院和Moderna公司联合开发的mRNA疫苗启动已启动Ⅰ期临床试验。据李斌介绍，Moderna公司由哈佛医学院教授蒂姆·斯普林格等人创立，从事传染病、肿瘤免疫及罕见遗传疾病等创新疗法和疫苗开发。令业界热议的是，启动本次Ⅰ期临床试验前，这家企业连疾病动物感染实验数据也没有公布。“他们可能没做动物感染实验，推测是利用公司已有的mRNA疫苗平台开发，把新冠病毒的S蛋白换了上去。”
“伪病毒”能自行组装蛋白
除了mRNA疫苗，上海科学家带来的另一个好消息是：病毒样颗粒疫苗的小鼠免疫实验已产生特异性抗体。病毒样颗粒俗称“伪病毒”，是含有某种病毒一个或多个结构蛋白的空心颗粒，它能引发人体对这种病毒的免疫反应，但由于没有病毒核酸，不会在人体内自主复制。如果把病毒核酸比作蚕宝宝，那么病毒样颗粒就是剥去蚕宝宝的空蚕茧。
“伪病毒”的制备主要包括病毒结构基因的克隆与表达、选取宿主表达系统、纯化、鉴定等环节。大肠杆菌、酵母、昆虫细胞等“原材料”都可以表达病毒的结构蛋白。这些表达产物被纯化后，能根据病毒“型号”自行组装，形成病毒样颗粒。这种技术路线已有产品问世，如四价宫颈癌疫苗。应对新冠病毒的病毒样颗粒未来能否获批上市，值得期待。
五条技术路线和三个指标
国家卫生健康委介绍，我国科研团队正沿着灭活疫苗、基因工程重组的亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、核酸疫苗等5条技术路线推进疫苗攻关工作。其中，灭活疫苗由完整病毒组成，致病性丧失，但仍保持病毒的全部或部分免疫原性；重组亚单位疫苗由病毒刺激机体产生免疫力的有效抗原制成，病毒样颗粒疫苗属于其中一种；减毒流感病毒载体疫苗通过鼻腔滴注方式接种，对提高接种率有一定效果；核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA（脱氧核糖核酸）疫苗，最大优点是可以快速制备且安全性较好。
李斌表示，疫苗评估有3个指标：安全性、有效性、可及性。某些待选疫苗接种具有引发“抗体依赖性免疫增强反应”的危险，所以在临床试验前应严格开展动物实验，除人源化小鼠感染模型实验外，很多情况下还要开展更接近人的灵长类动物感染实验，确保已接种动物感染病毒后，不会发生危险性免疫增强反应。
进入临床研究阶段后，Ⅰ期临床试验也是为了确认疫苗的安全性，Ⅱ/Ⅲ期临床试验则是进一步研究疫苗的有效性。此外，疫苗的可及性也很重要。其生产工艺有多复杂？如何保障生物安全？这些问题决定了疫苗能否大批量生产，在较短时间里让大量人群接种。
据介绍，从疫苗研发到获批上市，至少需要一年时间。各国科技工作者正在日以继夜奋战，打造预防新冠病毒感染的利器。
栏目主编：黄海华 文字编辑：俞陶然 题图来源：同济大学附属东方医院
来源：俞陶然
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